Bị đánh giá thấp hơn rất nhiều nhưng với sự cổ vũ của đông đảo khán giá nhà, Tiafoe đã nhập cuộc tự tin khi chơi giằng co với Nadal trong 6 game đầu tiên. Tay vợt người Mỹ thậm chí giành break ở game 7 bản lề trước khi khép lại set 1 với phần thắng 6-4.
Sang set 2, Nadal tiếp tục gặp khó khăn trong việc bẻ game cầm giao bóng của Tiafoe. Bước ngoặt đến ở game 10 quyết định, Tiafoe để mất break qua đó dâng chiến thắng 6-4 cho Nadal.
Hai tay vợt tiếp tục chơi giằng co trong 6 game đầu tiên của set 3 trước khi Tiafoe giành break để vượt lên dẫn 4-3. Nadal bất lực trong việc đòi lại break và đành chấp nhận thua 4-6.
Bước vào set 4 có ý nghĩa quyết định, Nadal giành break trước ở game 4 để vượt lên dẫn 3-1. Tuy nhiên, Tiafoe đã xuất sắc giành 3 break liên tiếp để hoàn tất cú lội ngược dòng với tỷ số 6-3.
Thua 1-3 sau 3 giờ 32 phút thi đấu, Nadal bỏ lỡ cơ hội giành danh hiệu Grand Slam thứ 23. Trong khi đó, Tiafoe trở thành tay vợt đầu tiên đánh bại Nadal tại một giải Grand Slam trong năm 2022. Đối thủ của tay vợt người Mỹ ở tứ kết là hạt giống số 9 Andrey Rublev.